应用说明-磁共振

用核磁共振表征新型肿瘤药物

利用核磁共振波谱，这项最新的研究确定了黄芩素的结构修饰，提供了显著的抗血管生成和抗癌作用，而没有相关的毒性。特别是，化合物42在6号位置添加哌嗪乙酰胺基团，被证明是一种新的潜在化合物，可以作为癌症治疗的进一步评估。

癌症是全球第二大死亡原因，全世界每6例死亡中就有1例是由癌症造成的。2018年，癌症造成约960万人死亡。

癌症死亡率随着更有效的新疗法的发展而下降。然而，癌症在不断地发展，这可能导致癌症对现有的治疗方法产生抗药性。一旦癌症产生了耐药性，它就会继续不受控制地生长，导致复发和更严重的疾病。

因此，目前正在研究具有一系列作用模式的新型抗癌剂。

许多癌细胞生长和繁殖所需的重要过程已经成为药物的目标。研究发现肿瘤的发展与血管生成密切相关，因此血管生成成为肿瘤治疗的关键靶点。

抑制异常血管生成可阻止癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

事实上，大量的抗癌药物，如靶向血管内皮生长因子(VEGF)的药物，都是通过干扰血管生成来发挥其治疗作用的。这使得肿瘤无法延伸其血管系统，从而通过阻止氧气和必需营养物质供应给新的癌细胞来限制肿瘤的生长。

许多破坏肿瘤扩张血管网络能力的药物在许多不同癌症的临床试验中都显示出了功效。

对抑制肿瘤血管生成能力的新药剂的研究表明，从干燥的根中提取的一种提取物美国baicalensis黄芩素对肿瘤血管系统有破坏作用。⁷但由于黄芩素的物理性质不理想，如口服生物利用度差、水溶性低，限制了黄芩素的临床应用。

黄芩素作为一种有效的抗癌药物的潜力促使黄芩素衍生物的产生，这些衍生物具有更优良的特性。研究表明黄芩素衍生物具有一系列理想的抗癌活性。最近，黄芩素衍生物已被评价为血管生成抑制剂。

研究人员最近评估了在活的有机体内黄芩素系列衍生物在转基因斑马鱼模型中的抗血管生成作用。

之所以选择斑马鱼作为研究对象，是因为斑马鱼和哺乳动物之间的基因保存水平很高，而且由于它们的透明性，药物效果可以很容易地研究。

本研究中使用的斑马鱼也在胚胎和幼体发育过程中表现出血管特异表达的增殖性绿色荧光蛋白(EGFP)。这使得使用荧光显微镜可以观察内皮细胞，这意味着可以直接研究抗血管生成作用。

合成了一系列黄芩素衍生物，并用Bruker Avance 300 MHz谱仪进行核磁共振，确定了其结构。

具有烷基醇侧链的黄芩素衍生物具有抗血管生成作用。特别是，在6号位置有哌嗪乙酰胺基团的衍生物(化合物42)在体内具有有效的抗血管生成活性，在转基因斑马鱼模型中具有低毒性。

在体外化合物42对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)、人肺癌A549细胞和人正常成纤维细胞L929细胞的增殖具有剂量依赖性。化合物42抑制A549细胞生长的IC50值为4.73 μM。

Annexin V-FITC/PI双标记流式细胞术显示，在浓度为8 μM时，细胞的晚期凋亡率显著增加(62%)。

对化合物42在转基因斑马鱼中的进一步评价表明，与对照对照相比，化合物42对节段间血管(ISV)形成的抑制呈剂量依赖性。给药化合物42到晚期胚胎没有引起血管形态的明显变化。这证实了化合物42是通过抑制血管生成(而不是破坏现有的血管系统)达到这种效果的，因为在这个阶段，ISV的形成已经完成。

参考文献

世卫组织癌症概况介绍。2018年9月。https://www.who.int/betway捕鱼游戏下载news-room/fact-sheets/detail/cancer
费拉拉N, Kerbel RS.血管生成作为治疗目标。大自然。2005;438:967。
Liotta LA等人。肿瘤转移与血管生成:正负调控的失衡。细胞。64:327 1991;
Carmeliet P, Jain RK。血管生成的分子机制及临床应用。大自然。2011;473:298。
京玉,等。血管生成抑制剂在晚期胃癌中的有效性和安全性:系统综述和荟萃分析。中华内科杂志杂志．2016;9: 111。
洪森，等。血管生成抑制剂在晚期非小细胞肺癌中的有效性和安全性:系统综述和荟萃分析。J癌症研究与临床肿瘤学杂志2015, 141(5): 909 - 921。
Park YG等。黄芩素通过抑制肿瘤细胞生长和肿瘤血管生成来抑制肿瘤进展。肿瘤防治杂志众议员38:3011 2017;
罗锐，等。黄芩素类抗肿瘤药物的合成及生物学评价。2014;24:1334 -
姜甲X等。基于转基因斑马鱼模型的黄芩素衍生物抗血管生成及抗癌作用研究。生物有机与药物化学26(2018)4481-4492。