用NMR表征新的肿瘤药物
癌症是全球死亡的第二个领先原因，全世界每6例死亡中约有1人是由于癌症。2018年，癌症估计造成960万人死亡。
随着新的更有效治疗的发展，癌症死亡率率下降。但是，癌症正在不断发展，这可能导致癌症对可用疗法具有抵抗力。一旦癌症发展出耐药性，它可能会继续不受限制地增加，从而导致复发和更严重的疾病。
因此，持续寻找具有多种作用方式的新型抗癌剂。
癌细胞生长和繁殖所需的许多重要过程已成为药物的靶向。发现肿瘤发育与血管生成密切相关（新血管的创造），因此成为关键的治疗靶标。
抑制血管生成
异常血管生成的抑制可以防止癌细胞的增殖，迁移和侵袭。
实际上，一大种抗癌药物，例如靶向血管内皮生长因子（VEGF）的药物，通过干扰血管生成来发挥其治疗作用。这使肿瘤无法扩展其脉管系统，从而通过防止氧气和新癌细胞的必需营养素的供应来限制肿瘤的生长。
许多破坏肿瘤扩展其血管网络能力的药物在许多不同癌症的临床试验中都表现出功效。
寻找具有抑制肿瘤血管生成能力的新药物的搜索表明，从干燥根部提取的提取物S. Baicalensis称为黄胶蛋白对肿瘤脉管系统具有破坏性作用。7然而，由于化合物的非理想物理特性，例如口服生物利用度较差和水溶性较低，因此黄氨基林的临床应用受到限制。
黄胶作为有效抗癌剂的潜力促使产生具有更有利特征的黄胶衍生物。研究表明，贝拉西林衍生物的一系列理想的抗癌活性。最近，已将黄氨酸衍生物评估为血管生成抑制剂。
评估黄氨酸衍生物作为抗癌剂
研究人员最近评估了体内转基因斑马鱼模型中一系列贝莱辛衍生物的抗血管生成作用。
由于斑马鱼和哺乳动物之间的基因保守水平很高，因此选择了斑马鱼进行研究，并且由于其透明度而可以研究药物效应的这些易感性。
这项研究中使用的斑马鱼还经过设计，用于在胚胎和幼虫发育过程中表现出增强的绿色荧光蛋白（EGFP）的脉络膜特异性表达。这可以使用荧光显微镜对内皮细胞进行可视化，这意味着可以直接研究抗血管生成作用。
合成了一系列的黄胶衍生物，并通过Bruker Avance 300 MHz光谱仪确认其结构。
带有烷基醇侧链的黄胶衍生物表现出抗血管生成作用。特别是，在第6个位置（化合物42）处具有哌嗪乙酰酰胺基的衍生物具有有效的抗血管生成活性，而转基因斑马鱼模型中具有低毒性。
体外对化合物42的评估表明，它在人脐静脉内皮细胞（HUVEC），人肺癌A549细胞中以剂量依赖性方式抑制细胞增殖，并在较小程度上抑制人类正常成纤维细胞L929细胞。化合物42的IC50值为4.73μM，用于抑制A549细胞生长。
使用膜联蛋白V-FITC/PI双标记流式细胞术，证明细胞抑制是通过晚期凋亡的显着增加（使用8μM浓度的62％）实现的。
与媒介物对照相比，对转基因斑马鱼中化合物42的进一步评估显示，剂量依赖性抑制了段段血管（ISV）形成。化合物42至后期胚胎的给药并未引起血管形态的明显变化。这证实了化合物42通过抑制血管生成（而不是破坏现有的脉管系统）来实现这种作用，因为在此阶段ISV的形成已经完成。
使用NMR光谱法，这项最新研究确定了对黄氨酸的结构修饰，这些修饰提供了显着的抗血管生成和抗癌作用，而无需相关的毒性。特别是，在位置6中添加的哌嗪组的化合物42被证明是一种新型的潜在化合物，以进一步评估作为癌症治疗。
参考
- 谁的癌症事实说明书。2018年9月。https://www.who.int/betway捕鱼游戏下载news-room/fact-sheets/detail/cancer
- Ferrara N，Kerbel RS。血管生成作为治疗靶标。自然。2005; 438：967。
- Liotta LA等。癌症转移和血管生成：阳性和阴性调节的失衡。细胞。1991; 64：327–
- Carmeliet P，Ja那教RK。分子机制和血管生成的临床应用。自然。2011; 473：298。
- Jing Yu，等。血管生成抑制剂在晚期胃癌中的功效和安全性：系统评价和荟萃分析。J Hematol Oncol。2016;9：111。
- Hong S等。血管生成抑制剂在晚期非小细胞肺癌中的功效和安全性：系统的综述和荟萃分析。j癌症研究和临床肿瘤学2015; 141（5）：909–921。
- Park YG等。黄氨基蛋白通过抑制肿瘤细胞生长和肿瘤血管生成来抑制肿瘤进展。OncolRep。2017; 38：3011–
- Luo R等。黄胶衍生物作为有效抗肿瘤剂的合成和生物学评估。Bioorg Med Chem Lett。2014; 24：1334–
- Jianga X等。基于转基因斑马鱼模型的贝莱蛋白衍生物的抗血管生成和抗癌作用。生物有机和药物化学26（2018）4481–4492。
