铅优化

一旦先导物被成功识别，先导物优化开始将有效和安全的候选药物带入临床前阶段。在多个设计-制作-测试-分析(DMTA)循环中，亲和性、选择性、作用模式、合成性和admet特性等相关方面都得到了改善。Bruker的解决方案提供快速、高质量的响应，以确保在最短的上市时间内实现dmta周期所需的高迭代速度。

任何铅优化项目的一个关键要素是开发易于合成的化合物及其类似物。新的合成技术，如微批次合成，可以通过组合合成轻松地覆盖广泛的化学空间，但只需几nl的体积，就可以快速分析数百万种化合物。布鲁克氏rapifleX MPP完美地满足了这一需求，并以最快的速度进行筛选，以确保快速反应控制和对化学反应性景观的监控。关于结构、异构化和基于更大体积的反应控制的更详细化学信息，可通过以下方式轻松评估：核磁共振，x射线衍射(XRD)，并与蒂姆斯托夫职业美术学院．单晶x射线衍射(SC-XRD) (Link5)提供了有机分子中原子的三维连通性和排列的详细图像。

先导物优化的关键是建立构效关系，以开发更有效的配体。X射线方法,如小角X射线散射（萨克斯）和单晶X射线衍射提供有关蛋白质-配体复合物结构的信息，从而深入了解配体的空间方向，这对于合理设计更具选择性或效力的配体至关重要。与较小的蛋白质完全互补，核磁共振提供生理条件下的结合和动态的结构信息。

现代先导物优化要求尽可能早地了解蛋白质分析物复合物的时间稳定性。这个信息可以从动力学常数中得到，比如解离速率常数。表面等离子体共振(SPR)非常适合这个阶段，因为实时、无标记的动力学分析提供了超越亲和或IC50的直接见解。此外，SPR Bruker系统的高灵活性允许同时研究先导结构与多达31个靶蛋白的结合，提供了特异性和选择性的见解。
此外，SPR允许研究焓和熵贡献，这是铅优化过程中的关键特征。辅助因素和培养基条件（如组织特异性pH值）对蛋白质-配体相互作用的影响可通过SPR进一步分析。

布鲁克的质谱组合提供了与潜在客户优化相关的另一层洞察力。的timsTOF职业利用并行累积-串行片段化（PASEF）采集方法，从而为体外作用模式研究提供高度可靠、灵敏和快速的蛋白质组学见解。此外，天然MS条件允许以正交方式研究蛋白质-配体复合物，除亲和力、选择性和结合模式外，还提供化学计量信息。

最终，先导优化也是由改进驱动的admet性质. Bruker的SC-XRD、NMR、SPR和MS溶液完全适用于从血浆蛋白结合评估（如半衰期增加）和代谢物分析到分布和毒理学研究的所有研究。最近，我们的马尔迪想象在研究化合物的毒理学特征方面尤其有效。力量的磁共振质谱系统提供市场领先的> 290 ' 000质量分辨率，m/z 400，从而实现化合物的全面映射。

具有优化特性的有趣先导化合物可能在体内研究中进行测试，在先导化合物优化的后期阶段使用转基因和疾病模型。传统上，使用小啮齿动物，通常需要“快照”调查，在切除的组织上进行单时间点实验。然而,力量的临床前成像系统如BioSpec核磁共振和天空扫描显微CT可以提供疾病期间的精确事件，这些事件可能必威官网体育下载与该分子的特殊功效有关。Bruker的临床前平台提供了定量和精确地测量解剖、功能、代谢和细胞机制的能力。纵向实验保证了高数据质量，与体外组织评估相比，活体结果可以更早地影响决策。此外，动物体内的生物标记物评估不仅减少了使用的动物总数，而且还提供了完整功能器官/组织机制的信息。