铅优化

一旦铅被成功识别，铅优化开始将有效和安全的候选药物带入临床前阶段。在多重设计-制造-测试-分析（DMTA）-循环中，亲和力、选择性、作用模式、可合成性和ADMET属性等相关方面通常会得到改进。Bruker的解决方案提供了快速、高质量的响应，以确保DMTA周期中的高迭代速度，从而尽可能缩短上市时间。

任何铅优化项目的一个关键要素是开发易于合成的化合物及其类似物。新的合成技术，如微批次合成，可以通过组合合成轻松地覆盖广泛的化学空间，但只需几nl的体积，就可以快速分析数百万种化合物。布鲁克氏rapifleX MPP完美地满足了这一需求，并以最快的速度进行筛选，以确保快速反应控制和对化学反应性景观的监控。关于结构、异构化和基于更大体积的反应控制的更详细化学信息，可通过以下方式轻松评估：核磁共振,X射线衍射（XRD），并与蒂姆斯托夫职业美术学院.单晶X射线衍射（SC-XRD）（Link5）提供了有机分子中原子的3D连接性和排列的详细图片。

铅优化的一个关键因素是建立结构-活性关系，以开发更有效的配体。X射线方法例如小角X射线散射（萨克斯）和单晶X射线衍射提供有关蛋白质-配体复合物结构的信息，从而深入了解配体的空间方向，这对于合理设计更具选择性或效力的配体至关重要。与较小的蛋白质完全互补，核磁共振提供有关生理条件下结合和动力学的结构信息。

现代铅优化要求尽早详细说明蛋白质分析物复合物的时间稳定性。这一信息可以从动力学常数（如离解速率常数）中得出。表面等离子体共振（SPR）非常适合于此阶段，因为动力学的实时、无标记分析提供了超越亲和力或IC50的直接见解。此外，SPR-Bruker系统的高度灵活性允许同时研究铅结构与多达31种靶蛋白的结合，提供特异性和选择性的见解。
此外，SPR允许研究焓和熵贡献，这是铅优化过程中的关键特征。辅助因素和培养基条件（如组织特异性pH值）对蛋白质-配体相互作用的影响可通过SPR进一步分析。

Bruker的质谱组合在铅优化过程中提供了额外的洞察力。这个蒂姆斯托夫职业酒店利用并行累积-串行片段化（PASEF）采集方法，从而为体外作用模式研究提供高度可靠、灵敏和快速的蛋白质组学见解。此外，天然MS条件允许以正交方式研究蛋白质-配体复合物，除亲和力、选择性和结合模式外，还提供化学计量信息。

最终，潜在客户优化还受到以下因素的推动：ADMET属性. Bruker的SC-XRD、NMR、SPR和MS溶液完全适用于从血浆蛋白结合评估（如半衰期增加）和代谢物分析到分布和毒理学研究的所有研究。最近，我们的马尔迪想象事实证明，研究化合物的毒理学特征特别有效。布鲁克氏磁共振质谱系统在m/z 400处提供市场领先的分辨率>290000质量分辨率，从而实现化合物的全面绘图。

在铅优化的后期阶段，可能使用转基因和疾病模型在体内研究中测试具有优化性质的有趣铅化合物。传统上，使用小型啮齿类动物，通常需要“抓拍”调查，即在切除的组织上进行单时间点试验。然而，布鲁克的临床前成像系统比如BioSpec磁共振成像和天空扫描显微CT可以提供疾病期间可能与分子的特定功效相关必威官网体育下载的精确事件。Bruker的临床前平台提供了定量和精确测量解剖、功能、代谢和细胞机制的能力。纵向实验确保了高数据质量，与体外组织评估相比，实时结果可以更早地影响决策。此外，动物体内暂时性生物标记物评估不仅减少了使用的动物总数，而且还提供了完整完整功能器官/组织的机制信息。